Melissa nació en 1970 en un pueblo llamado Plainfield, en Estados Unidos, y de hecho fue criada en una granja rodeada de una familia irlandesa católica.
Melissa está casada con el también actor Ben Falcone. De hecho, Ben ha sido el novio de toda la vida de McCarthy. Ambos se casaron el 8 de octubre de 2005. Y Ben frecuentemente hace apariciones en las cintas que Melissa protagoniza.
