Gracias a su potente y versátil voz, junto a su movilidad, desplante en el escenario y sus capacidades como compositor, ha sido frecuentemente aclamado como uno de los artistas más carismáticos, importantes e influyentes de la historia musical,​teniendo su auge entre finales de la década de los 80s y principios de la de los 90s, en donde se coronó como uno de los artistas más importantes y populares a nivel mundial en esa época. ​Rose se mudó a comienzos de la década de los 80s con tan solo 20 años a Los Ángeles, donde se involucró en la escena local underground de Hard Rock en la zona de sunset strip, uniéndose a varias bandas, incluyendo Rapidfire, Hollywood Rose y L.A. Guns. En 1985, fundó Guns N' Roses, con la que tuvo un enorme éxito y reconocimiento mundial a finales de los 80s y principios de los 90s. 

Su primer álbum, Appetite for Destruction (1987), se convirtió en uno de los más exitosos de las historia, vendiendo más de 35 millones de copias en todo el mundo. ​Asimismo, es el álbum debut más vendido de todos los tiempos, por su parte en los EE. UU, ha vendido 20 millones de unidades, por lo que es el quinto álbum más exitoso y vendido en la historia musical de ese país. Los álbumes gemelos Use Your Illusion I y Use Your Illusion II (1991), también tuvieron un éxito arrasador, debutando ambos respectivamente en el N.º 1 de las listas Billboard 200, puesto en el que se mantendrían por más de 100 semanas consecutivas, ambos álbumes han vendido un total de 55 millones de copias combinadas en todo el mundo.

Una de las mejores y más problemáticas bandas de rock

Después de 1994, Rose desapareció literalmente de la vida pública durante varios años, en los que estuvo luchando con problemas de índole personal, como cuadros depresivos y asimismo intentando reinventarse artísticamente. Durante ese mismo periodo, la banda se desintegró oficialmente por diferencias personales y musicales. El mismo Rose daría la noticia de la separación en un escueto comunicado a finales de diciembre de 1996. Posteriormente, como único miembro original restante, pudo continuar trabajando bajo la bandera de Guns N' Roses porque había obtenido legalmente el nombre de la banda.

Tras la publicación de The Spaghetti Incident, el quinto álbum de la banda, Axl no saldría de gira con Guns N' Roses, y se rumoreaba que tenía diferencias con Slash. En 1994 Gilby Clarke abandonó la banda y Axl lo remplazó con un amigo de la infancia Paul Tobias, con el cual grabaron una versión de la canción «Sympathy for the Devil» de los The Rolling Stones, para la banda sonora de la película Entrevista con el vampiro. Esa banda sonora sería el último trabajo del grupo con Slash y McKagan, después, la banda se fue disolviendo. La última aparición de Axl en un escenario fue junto a Bruce Springsteen haciendo una versión de «Come Together» de los The Beatles, en la inclusión de Elton John en el Salón de la Fama del Rock and Roll.

Sin la consulta de sus compañeros de banda, Rose no renovó el contrato de Gilby Clarke con la banda en junio de 1994, ya que afirmó que Clarke era solo una "mano derecha contratada". Cuando la estabilidad de Guns N' Roses colapsó, Rose se retiró de la vista pública. La banda nunca se separó oficialmente, aunque no estuvo de gira, no actuó durante varios años y no se lanzó material nuevo. Rose continuó reclutando nuevos músicos para reemplazar a los miembros de la banda que se fueron o fueron despedidos. A fines de la década de 1990, se lo consideraba un recluso, rara vez hacía apariciones públicas y pasaba la mayor parte de su tiempo en su mansión en Malibú. Se decía que Rose pasaba sus noches ensayando y escribiendo con las nuevas alineaciones de Guns N' Roses, trabajando en el próximo álbum de la banda, Chinese Democracy. Pocas fotos de Axl se vieron desde ese año hasta cerca de los años 2000.

 La reinvención de GnR

En 2008, tras un largo silencio discográfico, sacaron a la luz el álbum Chinese Democracy, que es el disco más caro de la historia del rock. Rose no contribuyó a la promoción del álbum; en diciembre, según los informes, había estado desaparecido durante al menos dos meses y no había devuelto llamadas telefónicas ni otras solicitudes de su sello discográfico. En una entrevista posterior, Rose dijo que sentía que no había recibido el apoyo necesario de Interscope Records. En 2009 reaparecieron dando una serie de conciertos en Asia. En 2010 realizaron una gira por Sudamérica, y ese mismo año tocaron en el festival Reading+Leeds. En 2011, reaparecieron en Rock in Rio.

En contraste con su imagen pública, Rose no era un gran consumidor de drogas, aunque no rechazó por completo el uso de sustancias ilícitas. Rose intencionalmente tomó una sobredosis de analgésicos en 1986 debido al estrés, diciendo "No podía tomarlo. Y simplemente agarré el frasco de pastillas en una discusión y me las tragué y terminé en el hospital. " La experiencia de Rose en el hospital inspiró la letra de la canción "Coma" de Guns N' Roses .